La sede di Bruxelles è stata istituita, nel 1999,  nell'intento di consolidare il collegamento con le Istituzioni europee, renderlo costante  e  promuovere a livello europeo il sistema regionale. E' assegnata al Servizio Relazioni Internazionali e Cooperazione, incardinato nella  Direzione Generale "Programmazione, affari internazionali ed europei. Agenda digitale, agenzie e società partecipate".

Le attività della sede di Bruxelles riguardano: la rappresentanza politico–istituzionale degli interessi regionali presso l'Unione europea, la costruzione e tenuta di regolari rapporti con le Istituzioni, gli Organi e le Agenzie decentrate dell'UE, l'attività di networking e scambio con le Regioni europee e con il sistema Italia, la costante attività di informazione sulle politiche e sugli strumenti fiananziari dell'UE, l'assistenza tecnica e ammnistrativa a progetti europei ed il supporto organizzativo alle iniziative di promozione territoriale nell'area di Bruxelles.

La sede di Bruxelles indirizza queste attività all'amministrazione regionale, alle agenzie regionali, al sistema delle autonomie locali, al sistema delle imprese, alle università, ai centri di ricerca, scuole, associazioni, singoli cittadini e alle Ong del territorio.